Su ubicación le ha llevado a ser escenario de los primeros procesos históricos datados arqueológicamente en Navarra y lugar de paso de cuantos pueblos y culturas han pasado por la Comunidad Foral, lo que ha dejado un sustrato histórico cuya importancia todavía no ha sido ponderada en sus justos términos.
La importancia de Mendavia en el paleolítico inferior y en la Edad de Hierro dentro del espacio de la Ribera Navarro-Riojana se refleja en los yacimientos de: El Castíllar, Fuente Fustero, El Altillo y Cogote del Hueco.
En los comienzos de la colonización romana, datada hacia el año 195 a.C., su alejamiento de las calzadas principales le llevó a ser una simple villa rural, con alguna obra pública de lo que da constancia los restos de un puente.
En el año 713 d.C. los musulmanes llegan al Valle del Ebro, entrando Mendavia a formar parte del mundo árabe.
En el año 910 d.C. el rey Sancho II Garcés conquista Mendavia para el reino de Pamplona y su carácter de frontera le hace ser escenario de frecuentes acciones bélicas con el Reino de Castilla. El campo que media entre Viana y la villa se llamó de la Verdad y sirvió para los duelos de los caballeros. Aquí tuvo lugar en el año 1067 la celebre batalla de Mendavia (también conocida como la Batalla de Valdegón), en la que los reyes Sanchos de Navarra y Aragón vencieron al de Castilla. Es también célebre por haber sido muerto en él a lanzadas en 1507 por los soldados del condestable de Navarra el famoso Cesar Borgia, hijo de Alejandro VI, cardenal obispo de Pamplona, y últimamente general de las armas pontificias con el título de duque de Valentinois, cuyos restos descansan en la vecina localidad de Viana.
En el año 1157 d.C., el rey Sancho El Sabio, dentro del proceso de consolidación y vertebración de una sólida frontera con el Reino de Castilla, concede los Fueros.
Desde el siglo XII será centro de una tenencia con un castillo real cuyo objetivo era meramente defensivo y cuyos alcaides pagaba el rey.
En 1237 era gobernador de la fortaleza García López de Alfaro. En los últimos años del siglo XIII consta como alcaide Pedro de Besançon, al que sucedió hacia 1300 Juan Díez de Mirafuentes.
En 1321 tenía a su cargo la guarda Pedro Sánchez de Lodosa. Más tarde, en 1351, Carlos II la confió a Ferrán Gil de Asiain, que pasó a residir a la torre con sus hijos Fernando y Ramiro. En 1369 era alcaide Juan García de Galdiano. Tomado e incendiado por los castellanos en la guerra de 1378, su población fue reducida a la décima parte; por ello, el rey Carlos II la libertó a perpetuo de la mitad de las pechas que pagaba, de la mitad restante hizo merced en 1382 a Guillen Arnalt de Saut, para durante su vida, por los buenos servicios que le había prestado en Francia.
En 1385 los labradores pecheros de Mendavia, de 100 y más que eran, habían quedado reducidos a 10, y muy pobres, por las guerras y mortandades de los años anteriores. Pagaban dichos 100 labradores 81 libras, 5 sueldos y 50 cahíces de pan mestadenco con título de pecha.
Durante los siglos XIV y XV, las fuertes tensiones políticas del Reino de Navarra, tanto internas como en relación con Castilla, afectan a Mendavia que en los años 1378, 1440 y 1450 es incendiada y saqueada por Castilla.
Reinando ya Blanca y Juan II de Aragón, en 1429, se hicieron obras importantes en la torre mayor, se construyeron garitas en las otras torres y se rehizo la muralla en varias partes. Al año siguiente, con motivo de la guerra con Castilla, llegaron a guardar la fortaleza 27 hombres de armas y 57 ballesteros, a las órdenes del propio Diego de Estúñiga. Más tarde poseían el señorío Iñigo y Juan de Estúniga o Zúñiga hijos de don Diego. Don Iñigo lo abandonó al rey de Navarra en la necesidad de servir al de Castilla en las guerras que ocurrían entre ambos reyes, por lo que, en julio de 1430 el rey Juan II lo confiscó y lo dio a don Carlos de Beaumont, alférez de Navarra.
En los años 1440 y 1450, la villa padeció nuevos saqueos y atropellos por parte de los castellanos y este último año se mandó restituir al Iñigo, no obstante el conde de Lerín se apoderó de él. Juan II mandó en 1462 que el tesorero pagase el rescate de su criado Ramiro de Aguilera, apresado por los rebeldes beaumonteses de la fortaleza de Mendavia. Perteneciendo a los condes de Nieva, solicitaron se les reintegrase y se mandó así por los reyes Juan de Labrit y Catalina de Foix en los últimos años del siglo XV o primeros del XVI.
Dentro de este proceso, en el año 1507, en el Campo de La Verdad, muere a lanzadas por los soldados del Conde de Lerín, el famoso Cesar Borgia, hijo de Alejandro VI, cardenal obispo de Pamplona, y últimamente general de las armas pontificias con el título de duque de Valentinois, cuyos restos descansan en la vecina localidad de Viana y, en el año 1516 d.C es demolido el Castillo por orden del Cardenal Cisneros.
En 1495 contaba Mendavia 82 vecinos cristianos y 3 judíos. En 1507 las pechas y jurisdicción de Mendavia pertenecían a Don Antonio de Velasco y doña Francisca Zúñiga su mujer, condes de Nieva, biznietos de Íñigo. Tras la conquista de Navarra, Fernando el Católico la reintegró al extenso condado de Lerín. Posiblemente por esta causa sobrevivió la torre a las demoliciones decretadas en 1516 y 1521.
Formó parte del condado de Lerín hasta la desaparición de los señoríos en la primera mitad del siglo XIX. Desde entonces fue ayuntamiento separado sometido a régimen común. En 1847 tenía hospital, escuela de niños dotada con 4.000 reales y frecuentada por 120 alumnos, y escuela de niñas, con 2.400 reales y 117 alumnas.
Por su carácter fronterizo, Mendavia fue un puesto aduanero de vino, trigo, lana paños y mercería.
Perdida su condición de ciudad fronteriza y defensiva, Mendavia desaparece del escenario histórico hasta el siglo XIX, en el que el mendaviés Miguel Sádaba es uno de los primeros navarros, junto con Espoz y Mina, en organizar guerrillas para luchar contra los franceses en la guerra de la Independencia.
Por último cabe reseñar que Mendavia ha sido el lugar de choques bélicos durante la I Guerra Carlista, como el que tuvo lugar el 18 de enero de 1838 en el Vado de Mendavia entre las tropas carlistas y las fuerzas isabelinas.
En la década de 1920 funcionaba un molino harinero, varios hornos de cal, fábricas de conservas, chocolates y velas, talleres de construcción de carros, trujales y una alfarería. Se desarrolló de manera notable durante la segunda mitad del XIX y la primera del XX.